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线性-树枝状嵌段共聚物(LDBCs)因结合了线性聚合物和树枝状聚合物的优势而成为药物输送中有前景的材料。研究显示，LDBCs具有良好的封装效率，可用于封装疏水性和亲水性药物，并能成功将这些药物输送到细胞中。然而，相对于传统的树枝状、线性和非线性嵌段共聚物，LDBCs的分子自组装成稳定纳米粒子(NPs)的性质仍然不可预测，因此它的临床应用还没有得到充分的探索。此外，LDBCs在静脉给药期间对非靶标界面细胞表现出一定的细胞毒性。离子液体(ILs)因具有独特优势，在LDBCs的应用中能够精确控制NPs的形成。其中，生物相容性离子液体(BILs)在皮肤、口腔和肠道等药物递送领域具有巨大的潜力。
美国密西西比大学的Eden E. L. Tanner研究团队使用胆碱阳离子和反式-2-己烯酸阴离子合成了BIL，并将BIL用于溶解LDBC，形成了稳定且生物相容的IL集成LDBC纳米材料。研究人员还与未功能化的LDBC进行了对比，IL功能化不仅促进了纳米聚集体自发地负载到红细胞(RBC)上，而且还改变了体外细胞的摄取方式。
图1. LDBCs的合成路线
（图片来源：Nanoscale）
首先，研究人员通过动态光散射(DLS)研究了2-己烯酸胆碱IL对聚（D,L-丙交酯-co-乙交酯）(PLGA)聚集行为的影响。结果表明，IL的存在使得PLGA NPs的尺寸从65±2 nm增加到149±2 nm，而且分散度从0.21降低到0.13。此外，IL修饰后表面的Zeta电位从-20±3 mV升高到-60±4 mV，这表明IL在PLGA NPs表面发生自组装使得与生物环境接触的最外层是羧酸阴离子。
接着，研究人员使用TEM来了解聚合物界面处IL改性的形态，可以观察到PLGA和IL-PLGA NPs在形态上具有明显差异。此外还观察到LDBC的尺寸明显小于IL-LDBC，因此LDBC更加趋向于聚集。通过放大LDBC NP和IL-LDBC NP结构可以明显观察到核壳结构，这表明IL修饰不会改变其生物功能。研究人员还证明了IL-LDBC具有较好的生物相容性。
图3. TEM表征、TEM放大图像及IL功能化的组件的选择性
（图片来源：Nanoscale）
然后，研究人员使用荧光活细胞分选(FACS)定性评估了IL赋予LDBC一种负载到RBC上“搭便车”的特性。结果表明，LDBC对RBC膜具有亲和力，PLGA NP对RBC没有选择性。相比之下IL-LDBC对RBC表现出更高的亲和力，表明IL-PLGA NP和RBC之间存在一定相互作用。而且，研究人员证明了IL-LDBC和IL-PLGA具有更强的“搭便车”能力。
最后，研究人员将罗丹明B封装到LDBC、IL-LDBC、PLGA和IL-PLGA NP内，研究了IL功能化对细胞相互作用的影响。对于四种NPs，在高达50 μg/mL的浓度下均未发现细胞毒性，但细胞摄取方式存在显著差异，这主要与电荷驱动或脂质驱动机制有关。IL-LDBC和IL-PLGA NP也观察到明显差异，这主要是由于IL-LDBCs的最外层含有等量的胆碱阳离子和反式-2-己烯酸阴离子，而IL-PLGA NPs表面具有更多的羧酸阴离子。
总之，本研究合成了胆碱羧酸IL，并用于功能化LDBC和PLGA NP，这些纳米组件具有RBC“搭便车”能力，并改变了体外细胞的摄取方式。IL的修饰在不改变生物功能的情况下，明显降低了细胞毒性，这对开发更有效、更精确的具有生物功能的靶向治疗药物具有重要意义。
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